La Plaza Mayor, presidida por el Ayuntamiento, el actual de 1908, y la estatua del Conde Ansúrez, responde a un trazado global de Francisco de Salamanca, con correcciones de Juan Bautista de Toledo, tras mandar Felipe II reconstruir el área del mercado de Valladolid, destruido por un incendio en 1561. Se lleva a cabo así la primera ordenación urbanística no sólo en disposición regular de la plaza: diseño y altura de fachadas, soportales alineados, sino de toda la zona comercial, extendiéndose hasta la Fuente Dorada, soportales de Cebadería y Especería, plaza del Ochavo, Corrillo y calle de Platerías. Al final de ésta, la iglesia de la Vera Cruz parece colocada cerrando el conjunto; su fachada herreriana, de Diego de Praves, alberga pasos procesionales de Gregorio Fernández. Otra antigua iglesia penitencial, la de la Pasión, está habilitada como Sala de Exposiciones. La cercana iglesia de Santiago, gótica del siglo XV, merece visitarse por el precioso retablo de la Epifanía, de Alonso Berruguete, en el que aparecen retratados el donante, Diego de La Haya, y su esposa, cosa infrecuente. El retablo mayor, barroco, es de Alonso Manzano, con esculturas de Juan de Avila; en la capilla de las Siete Palabras, un Cristo atribuido a Francisco de la Maza. En la misma calle está el convento de Comendadoras de Santa Cruz, con interesante claustro gótico-mudéjar, hoy conocido como edificio «Las Francesas».
El Monasterio y Museo de Santa Ana, del XVI, se reconstruyó por Sabatini, con iglesia y fachada neoclásica. En la iglesia hay tres lienzos de Goya: San Bernardo, Santa Ludgarda y la muerte de San José, y tres de Bayeu; en el Museo se exhiben un Cristo yacente y otras tallas de Gregorio Fernández, una Dolorosa de Pedro Mena y otras imágenes de los siglos XIII al XVIII, pinturas del XVI-XVII y ornamentos sagrados del XVI-XVIII. Al lado de la iglesia de San Lorenzo sólo quedan la torre y la portada mudéjar.
Ya en el paseo de Zorrilla sobresale la Academia de Caballería y el grupo escultórico de Mariano Benlliure: el Monumento a los Cazadores de Alcántara, que preside la entrada del Campo Grande; jardines románticos realizados en 1877, de tipo anglo chino, tras cuyo grato recorrido se encuentra el Museo Oriental, instalado en el Colegio de Padres Agustinos, trazado por Ventura Rodríguez, el mejor exponente en España de arte chino y de Filipinas. Otro Museo de gran interés es la Casa de Cervantes, ambientada en la época y convertida en biblioteca, que conserva un manuscrito del autor de «El Licenciado Vidriera» y «El coloquio de los perros», obras que escribió aquí.
En la Plaza de España está el Museo de Ciencias Naturales, y cerca se encuentra la iglesia de El Salvador, del XVI, cuya fachada, de Escalante, muestra ornamentación plateresca enmarcada con sobriedad herreriana; guarda el extraordinario tríptico flamenco de un discípulo de Ouintín Metsys. Muy próximos están la iglesia de San Felipe Neri, el convento de Porta-Coeli y, algo más lejos, el Santuario de la Gran Promesa, también con tesoros artísticos.