Las primeras obras de esta construcción modernista obra de Lluís Domènech i Montaner y su hijo Pere Domènech i Roure se efectuaron entre los años 1902 y 1911. Durante estos años surgieron el pabellón central, dos pabellones de reconocimiento, el pabellón de cirugía y otros seis destinados a enfermería.

Las obras se pararían a causa de problemas económicos. Superados estos problemas, se reanudaron las obras entre 1911 y 1930. Se construyeron cuatro pabellones más de enfermería, el pabellón central para comunidades religiosas, las cocinas, la farmacia y otras dependencias auxiliares. Junto al pabellón de cocinas se ha vuelto a reconstruir la fachada de la iglesia de Santa Marta (siglo XVIII) que da a la calle Sant Antoni Maria Claret.

A partir del año 1930 el Hospital de Sant Pau ya estaba en perfecto funcionamiento aunque posteriormente se anexionaron otras instalaciones como el pabellón de tuberculosos (1936) y la sede de la prestigiosa Fundació Puigvert (1961).

Una de las restauraciones efectuadas al hospital, la del pabellón de la Merced, ganaría en 1980 el premio FAD de restauración. Pocas ciudades en el mundo cuentan con Hospitales que estén a la vez tan bien preparados y que además constituyan un conjunto arquitectónico de primer orden.