Elemento sobresaliente en el aspecto monumental, no sólo en relación con la localidad, sino en el conjunto de la región, es la espectacular iglesia parroquial de Santa María, cuya enorme mole domina el caserío. El templo se alza exento sobre un amplio espacio diáfano que por la parte delantera aparece sobreelevado formando una amplia terraza, lo que contribuye a realizar la visualidad del monumento.

Constructivamente se trata de edificio de enormes proporciones -75 m. de largo, 35 de ancho y casi 25 de altura- ejecutado con mampostería y sillares, de estilo renacentista conectado con el gótico tardío. La pertenencia de Guareña al ámbito religioso placentino hizo posible la participación en esta gran obra del arquitecto de su Obispado, Gil de Hontañón.

Se comenzó su construcción en 1.557 bajo trazas y dirección de Sancho Cabrera, el prestigioso alarife trujillano, quien simultáneamente atendía el levantamiento del vecino puente de Medellín. Ello provocó protestas por parte de los responsables de tal obra, quejosos de que el maestro dedicara su atención preferente a la iglesia, por lo que fue retirado de la misma, encomendándosele al maestro local Amador Bernáldez.


En 1.559 las obras de la iglesia fueron traspasadas a su vez a Rodrigo Gil de Hontañón, siendo asumidas finalmente por Juan de Herrera, a partir de 1.580. La actuación de tan prestigiosas figuras quedó bien reflejada en la suntuosa realización conseguida, cuyo resultado es uno de los templos más espectaculares de la región.

Al exterior destacan la enorme mole de su cuerpo, la torre y las portadas. La torre, cuya altura sobrepasa en poco a la nave, dada la extraordinaria altura de ésta, cuenta con atractivo tramo superior y remate cupulado. Las tres portadas son de severo y equilibrado diseño clasicista, resaltando por su mayor riqueza compositiva la del costado de la Epístola, cuya traza responde al esquema característico de Gil de Hontañón. La estrecha semejanza con ella de la del Perdón de la parroquial de Santiago, de Don Benito, permite pensar en la participación también en ésta de tal arquitecto..

El interior se articula mediante una sola nave, cuya enorme espacialidad quizá resulte la mayor de toda la región.

Consta de cuatro tramos con hermosas bóvedas de terceletes sobre elegantes columnas jónicas y capillas entre estribos; sotocoro con afiligranadas crucerías y cabecera semicircular con cúpula de cuarto de naranja acasetonada, a la que se aneja una gran sacristía con cubierta agallonada, también con casetones. El conjunto resulta impresionante por su espacialidad y composición, ofreciendo una visión artística que en pocos templos se repite. La visita a este monumento justifica por sí sola la visita a Guareña.

Entre sus contenidos llama la atención el retablo mayor, obra moderna de indudable mérito, realizada entre 1.945 y 1.949 por el artesano local Diego López Cabrera para sustituir al original del siglo XVI destruido en 1.936. Otros retablos menores, tallas, pinturas y una apreciable pintura litúrgica; la pintura mural de Santo Domingo de Guzmán y Santa Catalina de Siena, hoy oculta tras el altar colateral derecho, y otras realizaciones, completan el repertorio artístico de la que sin duda es una de las mejores iglesias extremeñas. En atención a sus valores, en 1.991 fue declarada Monumento Histórico Artístico por la Junta de Extremadura.