Fundado en 1479 por el cardenal Mendoza, con elementos del gótico tardío, que se aprecia sobre todo en el claustro; el Renacimiento inicia ya su aparición en el colegio por los arcos de medio punto, columnas y pilastras corintias, sillería almohadillada y otros recursos decorativos. Fue un importantísimo centro cultural, del que perdura su riquísima biblioteca, que en las estanterías barrocas de Alonso Manzano contiene 520 manuscritos, 355 incunables y unos 13.000 volúmenes del siglo XVI al XVIII.