Comenzó a edificarse en 1506 gracias a la ayuda de El Gran Capitán,D. Gonzalo Fernández de Córdoba, continuando sus obras durante tres siglos.Con su templo, Sancta Sanctorum y Sacristía, constituye la máxima explosión de barroco andaluz y español. El conjunto se completa con el campanario y el claustro, destacando una valiosa colección de pinturas del cartujo Sánchez Cotán.


El monasterio fué habitado por monjes hasta 1836, época, en que , por las leyes de desamortización, fueron enajenados los terrenos que poseía y cuya explotación agrícola, llevada directamente por los fraile, constituía la base de su sostenimiento económico.
Pasaron estos terrenos a distintos dueños, haciéndose cargo de la iglesia el Arzobispado que la adjudicó, como tenencia residencial, a la cercana Parrooquia de S.Ildefonso. En este periodo fueron desapareciendo las celdas de los monjes y otras dependencias, así como también una maravillosa casa abacial. En tiempo reciente, durante los años sesenta, se llevaron a cabo importantes restauraciones y obras de consolidación, bajo la dirección del arquitecto.. D. Francisco Prieto Moreno.
Se colocaron nuevas solerías en la iglesia, claustros y entrada, ya que las primitivas, de simples losetas de barro cocido, estaban desgastadas, rotas y levantadas. Se renovó la solería del Sagrario, fueron restaurados bastantes cuadros, se embellecío el patio central que con anterioridad, estuvo convertido en un mezquino huertecillo de hortalizas y legumbres.